發(fā)布時間：2025-12-12
2025年12月8日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院RNA分子生物學研究組聯(lián)合廣州國家實驗室和山東理工大學在Nature Communication 在線發(fā)表題為“Monitoring rapid degradation of NANOG reveals UTP15 maintains pluripotency by regulating nascent transcripts” 的研究論文。
該研究通過應(yīng)用5-乙炔基尿苷（EU）代謝標記與點擊化學反應(yīng)技術(shù)，系統(tǒng)繪制了小鼠胚胎干細胞（mESC）中NANOG蛋白快速降解條件下新生轉(zhuǎn)錄本及其互作RBP的動態(tài)變化圖譜。我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)典rRNA生物合成調(diào)控因子UTP15具有獨立于rRNA生物合成的全新功能——作為多能性相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵激活因子。值得注意的是，NANOG調(diào)控的轉(zhuǎn)錄過程可增強UTP15在轉(zhuǎn)錄起始位點（TSS）的結(jié)合，該現(xiàn)象與RNA聚合酶II結(jié)合增加及更活躍的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)密切相關(guān)。進一步機制研究表明，UTP15能夠促進RNA聚合酶II生物分子凝聚體的組裝，從而可能驅(qū)動多能性基因的轉(zhuǎn)錄激活。本研究首次揭示了NANOG-新生轉(zhuǎn)錄本-UTP15這一調(diào)控軸在激活多能性基因轉(zhuǎn)錄中的核心作用，為研究細胞命運決定過程中主轉(zhuǎn)錄因子的功能提供了新的思路。
多能性是一種能夠分化為多種細胞類型并無限增殖的細胞狀態(tài)，其調(diào)控涉及信號通路、表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄與翻譯等多個層面。其中，少數(shù)核心主轉(zhuǎn)錄因子（MTFs）對維持細胞身份起主導作用，例如NANOG、SOX2和OCT4維持胚胎干細胞多能性。MTFs通過結(jié)合特定基因組區(qū)域激活核心基因表達，但其作用受染色質(zhì)狀態(tài)影響，且直接調(diào)控的轉(zhuǎn)錄靶標尚需精確鑒定。
近年來研究發(fā)現(xiàn)，RNA結(jié)合蛋白（RBPs）在RNA代謝中具有關(guān)鍵作用，其富含的內(nèi)在無序區(qū)域（IDRs）可通過液-液相分離等方式參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色質(zhì)組織等多種細胞過程。然而，RBPs如何與MTFs調(diào)控的新生RNA相互作用，共同維持細胞身份，目前仍不清楚。
在此，團隊以 NANOG 作為一個代表性的MTF，利用基于5-乙炔基尿苷（EU）的新生RNA測序技術(shù)，分析了NANOG的直接轉(zhuǎn)錄靶標。應(yīng)用點擊化學RNA相互作用組（RICK）技術(shù)，在NANOG快速降解后，繪制了新轉(zhuǎn)錄RNA相關(guān)RNA結(jié)合蛋白（RBPs）的動態(tài)變化圖譜。這確定了195個候選的NANOG相關(guān)RBPs，其中106個在NANOG快速降解后顯示出與新轉(zhuǎn)錄RNA結(jié)合減少的趨勢。驗證了UTP15，一個小亞基加工復合物（SSUP）的組分，能夠識別一部分NANOG轉(zhuǎn)錄靶標，以不依賴于rRNA生物合成的方式激活多能性相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。研究還證明了UTP15的IDR具有形成生物分子凝聚物的能力，并支持Pol II簇的形成以激活基因轉(zhuǎn)錄。因此，此研究在小鼠胚胎干細胞（mESCs）中建立了一個 NANOG-新生RNA-UTP15 調(diào)控軸來維持多能性，并為研究MTF在不同細胞身份中的功能提供了一種新策略。
廣州生物醫(yī)藥與健康研究院與廣州國家實驗室聯(lián)培博士生鄧明強，廣州生物醫(yī)藥與健康研究院博士生何冬梅以及廣州國家實驗室王茜瑋博士為該論文的共同第一作者。山東理工大學張文勝、廣州國家實驗室吳光明和廣州生物醫(yī)藥與健康研究院鮑習琛為本文的共同通訊作者。
圖1?UTP15在多能性調(diào)控中的機制模型
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